Il suo esordio come regista avviene nel 1963 con I basilischi, amara e grottesca narrazione della vita di alcuni poveri amici del sud Italia (il film fu girato in gran parte tra la Basilicata, a Palazzo San Gervasio, e la Puglia, a Minervino Murge), che le valse la Vela d’argento al Locarno Festival. Nel 1968, celata sotto lo pseudonimo Nathan Witch, dirige un western all’italiana, Il mio corpo per un poker con Elsa Martinelli. Nella seconda metà degli anni sessanta nasce la sua collaborazione con l’attore Giancarlo Giannini, che è presente nei suoi grandi successi Mimì metallurgico ferito nell’onore (1972), Film d’amore e d’anarchia – Ovvero “Stamattina alle 10 in via dei Fiori nella nota casa di tolleranza…” (1973), Travolti da un insolito destino nell’azzurro mare d’agosto (1974), Pasqualino Settebellezze (1976), La fine del mondo nel nostro solito letto in una notte piena di pioggia (1978) e Fatto di sangue fra due uomini per causa di una vedova. Si sospettano moventi politici (1978).Lina Wertmüller nel 2011. Per Pasqualino Settebellezze, che ebbe successo anche negli Stati Uniti, la Wertmüller è candidata a tre Premi Oscar nella cerimonia del 1977 (migliore regia, miglior film straniero, migliore sceneggiatura), mentre una quarta candidatura arriva a Giancarlo Giannini per la sua interpretazione del protagonista. Lina Wertmüller è la prima donna a essere candidata alla vittoria dell’Oscar come miglior regista; dopo di lei ci saranno solo Jane Campion, Sofia Coppola, Kathryn Bigelow, Emerald Fennell e Chloé Zhao, rispettivamente nel 1994, 2004, 2010 e 2021.